科研動態

華盈視角:復旦大學附屬腫瘤醫院揭開SSBP1抑制乳腺癌轉移之謎

2016/07/15

 

 

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        近日,華盈生物客戶復旦大學附屬腫瘤醫院金偉研究員課題組發現了一種新的腫瘤轉移抑制因子SSBP1 ,SSBP1可以通過調節線粒體反向信號抑制TGFβ所致三陰性乳腺癌上皮間質轉化和轉移(Jiang HL et al, 2016, Cancer Res)。

        腫瘤轉移復發,累及命脈器官的正常功能,是絕大部分腫瘤患者死亡的最直接原因,而乳腺癌發病率更是居于我國女性惡性腫瘤的首位。盡管腫瘤轉移復發具有重要的臨床意義,但是相關研究非常薄弱,腫瘤轉移領域仍存在許多未解之謎。

iTRAQ : 高轉移乳腺癌細胞中SSBP1表達顯著下調

       
        線粒體功能紊亂與腫瘤發生發展密切相關,為進一步揭開其中的分子機制,研究人員在該文章中進行了系列探討分析。作者以不同轉移能力的MDA-231乳腺癌細胞系為研究對象,應用iTRAQ技術來尋找與乳腺癌轉移直接相關的線粒體蛋白。

        實驗發現,在高轉移的乳腺癌細胞MDA-231-HM和 MDA-231-Bo中,調變倍數超過1.5的差異蛋白分別有50個和66個。進一步,研究人員挑選了感興趣的蛋白SSBP1進行了后續分析,SSBP1在高轉移的乳腺癌細胞中顯著下調。


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                                                        圖1. SSBP1在高轉移乳腺癌細胞中顯著下調

SSBP1缺失促進乳腺癌遷移


        在此基礎上,研究人員通過行體外和體內實驗對SSBP1功能進行了深入研究。Trans well結果顯示SSBP1的抑制促進了乳腺癌細胞的轉移和侵襲,體內實驗結果與之也有著非常好的一致性。


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                                                                      圖2. SSBP1缺失促進乳腺癌遷移

SSBP1下調激活線粒體反向信號


        SSBP1是單鏈DNA結合蛋白,對于mtDNA復制、重組、修復有重要意義。由此,研究人員從mtDNA拷貝數、活性氧生成、線粒體膜電位等幾個層面進行了線粒體表征測定,試圖找出線粒體功能改變與腫瘤發展之間的關系。

        研究表明:SSBP1下調造成高轉移乳腺癌細胞的線粒體膜電勢損失,激活了線粒體反向信號,抑制Ca2+線粒體內流,增加了胞質Ca2+濃度。


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                                                            圖3. SSBP1下調激活線粒體反向信號

蛋白芯片:迅速鎖定NFκB和TGFβ信號通路

  
        根據報道,線粒體能通過反向信號實現和細胞核之間的通訊,調節相關信號通路。為深入解析抑制SSBP1促進乳腺癌細胞轉移機理,金偉研究員課題組先后與上海華盈生物在蛋白組學層面多次開展友好合作,在本次研究中主要應用PEX100信號通路磷酸化抗體芯片,一次性對胞內31條信號通路的磷酸化水平進行全面檢測。芯片結果顯示:SSBP1功能缺失后,NFκB和TGFβ信號通路的幾個關鍵蛋白,包括p105/p50和SMAD3磷酸化水平顯著調變。


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                                                      圖4. NFκB和TGFβ信號通路磷酸化水平顯著調變

 
        進一步研究發現: NFκB信號通路的激活能導致轉錄激活子c-Rel/p50二聚體的細胞核移位。后續ChIP實驗證實:c-Rel/p50二聚體能與TGFβ結合,從而激活TGFβ的轉錄。


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                                                                    圖5. SSBP1缺失激活TGFβ的轉錄


        根據報道,TGFβ可以誘發乳腺癌細胞發生上皮間質轉化(EMT),促進腫瘤細胞侵襲和遷移。研究人應用TGFβ/SMAD3信號通路抑制劑GW788388進行了系列研究,證實SSBP1的下調可以促進TGFβ介導的乳腺癌EMT,影響腫瘤轉移,最終成功解釋了SSBP1缺失導致的線粒體功能紊亂與腫瘤發展之間的關系。


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                                                        圖6. SSBP1的下調促進TGFβ介導的乳腺癌EMT

小結


        來自復旦大學附屬腫瘤醫院金偉研究員課題組通過iTRAQ蛋白組學技術找到了高轉移乳腺癌細胞中表達顯著下調的SSBP1蛋白。后應用PEX100芯片,迅速將研究目光聚焦在磷酸化調變最顯著NFκB和TGFβ信號通路上。最終證實SSBP1是一種新的腫瘤轉移抑制因子SSBP1,可以通過調節線粒體反向信號抑制TGFβ所致乳腺癌上皮間質轉化和轉移。該研究對理解乳腺癌發展有重要意義,SSBP1可以作為乳腺癌預后的預測指標,為臨床早期預測乳腺癌的轉移提供了可參考的依據。

文獻原文鏈接:

http://cancerres.aacrjournals.org/content/76/4/952.long

 

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